UNUSA didirikan oleh Yayasan Rumah Sakit Islam Surabaya (YARSIS). Embrio berdirinya berawal sejak tahun 1979, yakni berupa berdirinya Sekolah Perawat Kesehatan (SPK) YARSIS. Kemudian dalam perjalannannya berdiri pula Akademi Keperawatan YARSIS (tahun 1985), sedangkan SPK berubah menjadi Akademi Kebidanan YARSIS (tahun 1997). Tidak berhenti sampai disitu, pada tahun 2006, 2 institusi tersebut (AKPER-AKBID) YARSIS melakukan penyatuan institusi dan konversi menjadi STIKES YARSIS sampai dengan saat ini dengan penambahan Prodi S1 Keperawatan dan Program Profesi Ners. STIKES YARSIS yang ada di Surabaya ini dengan bekal pengalaman lebih dari 33 tahun dalam mengelola institusi pendidikan dan dorongan dari Muslimat NU, PC NU Surabaya, PW NU dan PB NU, maka sejak tahun 2012 mulai diajukan proses legalitas peralihan bentuk institusi ke DIKTI menjadi Universitas. Sebuah lompatan besar namun terarah dari proses yang panjang tersebut, akhirnya pada tanggal 2 Juli 2013 terbentuklah Universitas Nahdlatul Ulama Surabaya (UNUSA). Meskipun baru berusia 10 tahun, pada 21 November 2023 Badan Akreditasi Nasional Perguruan Tinggi (BAN-PT) memberikan penilaian Akreditasi Institusi kepada Unusa Terakreditasi Unggul sesuai SK bernomor 946.

Untuk memfasilitasi 20 program studi yang saat ini telah dibuka, UNUSA telah memiliki 3 kampus dengan fasilitas lengkap dan modern. Ditunjang laboratorium yang lengkap untuk tiap program studi, memiliki 3 rumah sakit sendiri (RS. Islam Surabaya A. Yani, RS. Islam Surabaya Jemursari dan RSIA Nyai Ageng Pinatih Gresik). Fungsi rumah sakit tersebut selain sebagai fasilitas layanan kesehatan sivitas akademika UNUSA juga diperuntukan bagi kegiatan sarana praktek bagi seluruh program studi yang ada dalam menunjang pencapaian target kompetensi mahasiswa. Mempunyai laboratorium Studio Audio Visual untuk praktik micro teaching bagi Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan, serta berbagai sarana prasarana penunjang proses belajar mengajar lainnya.